SEMENTES CERÂMICAS DE HOLMIO - 166:
UMA ALTERNATIVA PARA A BRAQUITERAPIA
DE PRÓSTATA.

Viviane V. B. Braga e Tarcisio P.R. Campos

Departamento de Engenharia Nuclear, NRI – Núcleo de Radiações Ionizantes

Programa de Pós-graduação em Ciências e Técnicas Nucleares

Universidade Federal de Minas Gerais

Av. Antonio Carlos, 6627, Blc.4, S.2285, 31270901. Belo Horizonte, MG. Brasil

vitoriabraga06@gmail.com , tprcampos@yahoo.com.br

janeiro de 2018

Resumo
 

Há atualmente a necessidade de inovar e aprimorar as técnicas terapêuticas para o tratamento de tumores de próstata, considerando a alta incidência da doença e as significativas taxas de morbidade associadas a cirurgia e a radioterapia. Simulações em braquiterapia produzem informações essenciais da dosimetria que podem levar a uma comparação entre técnicas distintas. Este estudo avaliou a dosimetria de implantes de sementes  de Ho-166 comparativa a simulações pré-existentes de I-125, na braquiterapia de próstata. As simulações foram executadas utilizando método de Monte Carlo. Foram analisados aspectos metodológicos comparativos dos implantes simulados de sementes de Ho-166 e de I-125, e analisada a dosimetria. Ambos atenderam uma dose prescrita arbitraria de 144Gy. Entretanto, foram empregados 80 sementes de Ho-166 de 1,32mCi enquanto necessitou 148 sementes de I-125 de 0,42 mCi. As doses nos órgãos de risco para Ho-166 foram muito inferiores as encontradas para I-125, uma vez que a distribuição de dose para Ho-166 ficou restrita ao volume próstatico. Pode-se observar que o implante de sementes cerâmicas de Ho-166 na próstata apresentou uma dosimetria adequada.

Palavras-chave: câncer de próstate, braquiterapia, sementes de Ho-166.

Introdução
 

O câncer é uma das principais causas de morte no mundo sendo que mais de 12 milhões de pessoas recebem este diagnostico (INCA, 2017). No Brasil, o câncer de próstata é o mais incidente, após o câncer de pele não melanoma, e o terceiro em mortalidade, atrás do câncer de pulmão e colorretal, de acordo com o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2017).

O interesse pelo uso da braquiterapia no tratamento do câncer de próstata cresceu nos últimos anos, devido à alta eficiência e relativa conveniência, pois o paciente é submetido a um único procedimento. A braquiterapia de baixa taxa de dose por implantes permanentes de sementes radioativas é um procedimento executado com internação em um único dia e permite ao paciente uma recuperação rápida.

Na braquiterapia obtêm-se altas doses de radiação liberadas em um tempo relativamente curto na região tumoral minimizando a deposição de dose nos tecidos adjacentes ao órgão afetado (GODDEN, 1988).

Braquiterapia, com implantes permanentes, tem ganhado ampla aceitação como modalidade de tratamento para estágios iniciais do câncer de próstata, no qual a doença ainda se mantem confinada na glândula  prostática. O posicionamento permanente de sementes radioativas de meia-vida curta, emitindo fótons de baixa energia, é uma opção como tratamento primário.  

Considerando a alta incidência da doença, as significativas taxas de morbidade associadas à cirurgia e a teleterapia, e devido a reduzida disponibilidade da braquiterapia por implantes permanentes para os estágios iniciais de câncer de próstata propõe-se investigar, a partir de comparação dosimétrica, uma nova possibilidade de implantes na próstata por sementes cerâmicas de Ho-166.

Fundamentação teórica
 

O uso clínico de um radionuclídeo depende de suas propriedades físicas  como meia vida, das emissões liberadas por  atividade, atividade específica mássica ou volumétrica,  energias e incidências das radiações emtidas (PEREZ, 2006). Em adição, os métodos de produção do radionuclídeo, sua disponibilidade, sua forma física e química influenciam fortemente a relação custo-eficácia, segurança e toxicidade.

Os implantes permanentes de sementes radioativas na  próstata usualmente empregam  os radionuclideos I–125 e Pd–103, ricos em prótons e que decaem por captura eletrônica.

As sementes de I-125 são compostas de uma capsula cilíndrica de titânio de 0,8 mm de diâmetro externo e 4,5 mm de comprimento. O titânio possui alta aderência e baixo índice de rejeição na interação tecido-metal e sua parede é fina o suficiente para não reduzir significativamente a intensidade da radiação emitida. Dentro da cápsula cilíndrica existe um fio de prata de 0,5 mm de diâmetro ou esferas poliméricas porosas.  O material radioativo é depositado na superfície da prata ou adsorvido no polímero.

O Iodo–125 decai via captura eletrônica para o primeiro estado excitado do telúrio–125, com uma meia vida de 59,6 dias, submetendo-se em 93% em conversão interna e 7% em emissão gama de 35,5 keV. A captura eletrônica da camada K e a conversão interna produzem raios X de 27,4 e 31,4 keV.  Assim o I–125  é um emissor de raios X porque 95% de seus fótons primários uteis são raios X característicos de origem atômica e não nuclear (PEREZ, 2006).

Este nuclideo volátil é importado tendo uso limitado no Brasil, em consequência das dificuldades na produção  e na gerência de distribuição das sementes radioativas. A tecnologia de fabricação de sementes de I–125 está em desenvolvimento pelo Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN/CNEN). Estima-se que as sementes nacionais custarão 40% menos do que as estrangeiras, quando comercializadas.

Outro radioisótopo empregado na forma de sementes radioativas é o paládio – 103. O paládio radioativo é distribuído dentro de uma fina camada de Pd metálico revestido de pastilhas de grafite, que são encapsuladas em tubos de titânio nas mesmas dimensões que as sementes I–125.

O Pd–103 decai via captura eletrônica, emitindo raios X característicos de 20 a 23 keV. Frequentemente decai para o primeiro e segundo estados excitados do ródio–103, com meia vida de 17 dias. Devido a sua meia vida curta um implante pode distribuir 112 Gy em aproximadamente 8 semanas com uma taxa de dose periférica de 21cGy/h (PEREZ, 2006). Sementes de Pd-103 não ganharam espaço no mercado nacional, já que o mesmo é importado e possuía meia vida muito curta para atender a condições de gerência de importação.

A sintetização de sementes cerâmicas de hólmio pelo método sol-gel vem sendo estudadas pelo Núcleo de Radiações Ionizantes (NRI) do Departamento de Engenharia Nuclear da Escola de Engenharia da UFMG. As sementes podem assumir pequenas dimensões (0,5-mm de diâmetro e 1,6-mm de comprimento) e são quimicamente estáveis. Seu volume é 1/8 do volume das sementes metálicas de I-125 e Pd-103, sendo que podem ser posicionadas através de agulhas hipodérmicas, tipo DB8 e DB9. Sua composição é uma biocerâmica de Ho:Si:Ca, onde os nuclideos de Ho natural (Ho-165, com 100% de abundância) são incorporados à rede cristalina de Si amorfo, modificada pelos íons de Ca, tornando-a porosa e consequentemente bioativa, aderente ao tecido.  Assim, os átomos de Ho ficam fixados na estrutura cerâmica. Desta forma, a semente não precisa de encapsulamento devido a estabilidade físicoquimica do material cerâmico, recebendo apenas uma camada micrométrica de bio-verniz para eliminar pós residuais de Ho, Si ou Ca presentes pós-síntese. A semente é biocompatível e a longo prazo biodegradável, como já foi demonstrado. Vários trabalhos investigaram a produção, ativação e emprego das sementes de Ho-166. Podem ser citados  Nogueira e Campo2011, 2012, 2016; Valente e Campos,  2010; Valente et. al., 2011; Diniz et. al., 2017; e, Campos et. al., 2016, que abordaram diferentes aspectos como síntese, caracterização, ativação neutrônica, resposta radiológica e biodegradação.

O Ho-166 é ativado através da exposição da cerâmica Ho165:Si:Ca a um fluxo de nêutrons térmicos e epitérmicos. Devido a alta seção de choque de absorção térmica e epitérmica do Ho-165 (abundancia isotópica de 100%), em relação as seções de choque dos isótopos de Si e Ca, a semente pode ser exposta em natura após fabricação. Foi demonstrado que a atividade contaminante providas pelos radioisótopos de nuclideos do Ca após o decaimento de seis meias vidas do Ho-166 é inferior a atividade natural do corpo humano (CAMPOS, 2011, 2012, 2016). O radionuclídeo Ho-166 decai preferencialmente por emissão de partículas β-, com meia vida de 26,8 h, transformando-se no elemento estável Érbio–166. As partículas β- emitidas têm energia máxima de 1855 keV e energia média de 665 keV (Fig. 1). No decaimento também são emitidas radiações γ com energias de 80,57 keV preferencialmente (Tabela 1) (LNHB, 2017), e raios X com energias definidas e reportadas na Tabela 2 (LNHB, 2017).

Como o Ho–166 é um emissor β, o percurso máximo de 8.3-mm dessas partículas limita o alcance da deposição das doses ao entorno da semente. Assim, este apresenta-se como um promissor radionuclideo para ser utilizado na braquiterapia de próstata, devido ao limitado volume da próstata e a aproximação de regiões sensíveis como o reto, a bexiga e o canal da ureter. 

A transferência linear de energia (do inglês LET - Linear Energy Transfer) das partículas β é baixa, como as emissões gamas de I-125 e Pd-103.  Entretanto, devido a meia vida de 26 h, a taxa de dose depositada no tumor é superior  a do I-125 e Pd-103, com equivalente atividade, proporcionando uma total deposição da dose terapêutica em uma semana, enquanto implantes com I-125 chegam a exposições de um ano.

Para elaborar uma análise comparativa, serão consideradas as dosimetrias produzidas em duas condições de implantes com sementes  de Ho–166 e outra com implantes com sementes de I–125, ambas elaboradas pelo grupo de pesquisa NRI para fins de braquiterapia de próstata.

Materiais e métodos
 

Para investigar as sementes de  hólmio-166 foi analisada a distribuição volumétrica de dose absorvida simulando uma distribuição espacial de sementes de Ho-166, em modelo próstata. Foi elaborado um modelo computacional de voxels, empregando o código SISCODES (Sistema Computacional para Dosimetria por Nêutrons e Fótons por Métodos Estocásticos), representativo de um simulador físico real predefinido como método de calibração. Os voxels tiveram dimensão 2,5x2,5x2,5 mm3. O modelo virtual reproduziu uma caixa cúbica de 9 cm de lado, preenchida com tecido equivalente (TE) de músculo, onde uma esfera de 5 cm de diâmetro com TE-próstata foi posicionada a 2 cm da interface com ar. Tal modelo, não representativo da anatômia da pelve, pôde ser aplicado considerando o curto alcance das partículas beta emitidas pelo radionuclídeo. Uma distribuição de sementes de Ho-166, representando dois conjuntos de 8 aplicações distribuídas regularmente (matriz 2x4, de 9-mm de separação) foi empregada como distribuição padrão. Entre os dois conjuntos houve separação de 10-mm, tendo a ureter posicionada no eixo central. Cada aplicação continha  4 sementes espaçadas em 8-mm (centro a centro). O espaçamento horizontal XY entre aplicações foi de 9-mm. Tendo à sua disposição um banco de dados, o SISCODES permitiu a associação de dados nucleares e químicos referente aos tecidos reproduzidos pelos voxels do modelo. Foi estabelecido o posicionamento dos materiais constituintes da fonte seguindo a distribuição espacial da proposta. Foi estabelecido a distribuição espectral conforme o radionuclideo Ho-166 de escolha. O código MCNP5 simulou o transporte de fótons e elétrons no modelo, gerando a energia depositada por unidade de massa em cada voxel para fótons, raios gama e raios X em MeV.g–1 e para raios-betas e elétrons Auger em energia absorvida em MeV, por partícula emitida no decaimento. Ambos os valores foram  convertido em Gy (J.kg–1) por unidade de partícula emitida pela fonte. Foi obtida a distribuição espacial de dose para a referida distribuição de sementes. Foi avaliado a atividade inicial de cada semente para atender a uma  dose prescrita arbitrária que cubra um volume estabelecido pela próstata.

A simulação de implantes de sementes de I-125, usada para comparação, foi  proposta pelo grupo de pesquisa NRI  (TRINDADE et al. 2012). Neste trabalho as sementes foram posicionadas conforme uma distribuição uniforme modificada (BUTLER et al., 2000). No total foram posicionadas 148 sementes em 24 aplicações (agulhamentos), formando segmentos alinhados paralelos em direção tangencial aos ossos do púbis, em grade de espaçamento entre segmentos de 10-mm mantendo espaçamento entre sementes em um mesmo segmento em 6-mm centro a centro. Para a simulação do transporte de partículas nucleares foi utilizado um modelo de voxels de pelve masculina. A atividade da semente foi calculada para que a dose prescrita seja igual a 144 Gy, cobrindo o volume implantado. Com esta atividade foram avaliadas as doses absorvidas na região alvo e nos tecidos adjacentes, utilizando representações de regiões de isodoses e DVHs.

Resultados
 

Dosimetria em implantes de sementes de Ho-166
 

As distribuições espaciais de dose do Ho–166 foram normalizadas nos pontos de dose máxima. As doses máximas empregadas nas normalizações para a distribuição de 9-mm são: 0,0004675 MeV/g para raios gama, 0,0050276 MeV/g para raios X e 0,330389 MeV para emissões de elétrons (raios beta e elétrons Auger).

As distribuições espaciais de dose obtidas da distribuição de sementes de Ho-166, respectivamente para dois planos centrais transversais da próstata sintética, estão apresentadas na Figura 2.

A distribuição de 80 sementes de Ho-166 de 0,5x1,6 mm resultou em uma dose  recobrindo o PTV, com um valor  de 30% da dose  máxima, sendo este valor assumido equivalente a dose prescrita, predefinida em 144 Gy. A atividade inicial necessária para que essa distribuição alcance a dose prescrita foi avaliada como sendo 1,34 mCi para cada semente de [Ho:Si:Ca].

Comparação entre os implantes de sementes de I-125 e de Ho-166

A tabela 3 apresenta informações das características metodológicas empregadas nas duas distribuições de sementes.

Podemos observar que foram implatadas um número maior de sementes de I-125 (148) do que sementes de Ho-166 (80) e o volume das próstatas eram diferentes: 40cm3 o volume da próstata utilizada no modelo de I-125 e 60-cm3 da utilizada no modelo de Ho-166 .

A tabela 4 mostra a dosimetria nas duas distribuições simuladas.

Como foi simulado um número menor de sementes (80) de Ho-166 em relação a I-125 (140) foi obtido uma atividade inicial por semente maior para que a dose prescrita fosse a mesma, em ambos os implantes; entretanto a atividade de 1,35 mCi por semente pode ser facilmente obtida com a irradiação das sementes naturais por 8h em fluxos de nêutrons presentes na periferia do reator do tipo TRIGA, CDTN, Belo Horizonte. As doses nos órgãos de risco, reto e bexiga, com Ho-166 foram muito abaixo dos valores encontrados para a distribuição de sementes de I-125, uma vez que as emissões do Ho-166 ficaram mais restritas ao volume próstatico, possivelmente devido ao curto alcance das partículas beta.

Conclusões
 

Através da comparação entre as duas dosimetrias podemos observar que as sementes cerâmicas de Ho-166 apresentam carcterísticas dosimétricas de recobrimento da próstata interessantes podendo produzir implantes em próstata que atendam ao principio básico da radioterapia de minimizar as doses nos órgãos de risco e atender a dose prescrita nos volumes alvos.

Agradecimentos
 

Agradecemos à Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) pelo apoio por meio de cota de bolsa de doutorado; ao CNPq pelo apoio através do projeto Rebrat SUS; e ao Departamento de Engenharia Nuclear da UFMG, onde o trabalho foi desenvolvido.

Referências 

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