PERTECNETATO DE SÓDIO PODE SER UM AGENTE RADIOTERÁPICO
EM CÂNCER DE MAMA?

Carla Flávia de Lima, Tarcísio Passos Ribeiro de Campos e Celso Vieira de Lima

Programa de Pós-graduação em Ciências e Técnicas Nucleares,

Departamento de Engenharia Nuclear, Universidade Federal de Minas Gerais - Brasil

março de 2016

Introdução

A radioterapia parcial da mama, seguindo o protocolo HDR Ir-192 com balão, realizada pelo dispositivo MammoSite, foi aprovada pela Food and Droug Administration – FDA dos Estados Unidos, em Maio de 2002, com base nos resultados de um estudo multicêntrico inicial com 43 pacientes em oito instituições (Dickler, et al 2005; Douglas 2003,). Neste trabalho foi considerada a adaptação do balão à cavidade cirúrgica, bem como a distância entre a superfície do balão e a pele da paciente assegurando adequada cobertura, distribuição espacial de dose e baixo risco de complicações (Douglas 2003). 

Nas condições impostas como booster de dose, similar ao protocolo HDR Ir-192 com balão, propõe-se uma técnica de implante intersticial temporário com balão preenchido com uma solução de pertecnetato de sódio (Na99mTcO4-). Esta técnica se justifica pela disponibilidade diária dessa fonte radioativa, na forma solúvel e provida de geradores de uso clínico rotineiro, com atividade igual ou superior a 2 Ci. Os estudos, realizados com a técnica do balão contendo Na99mTcO4-, se somam às investigações de técnicas de braquiterapia que utilizam sementes radioativas de Ho-166 (Valente e Campos, 2010; Valente et al,2011;Nogueira e Campos, 2012; Nogueira et al, 2015; Campos et al, 2005).

Objetivos

São objetivos: a análise dosimétrica da técnica para avaliação da resposta radiobiológica da linhagem de células cancerosas submetidas à radiação do pertecnetato de sódio. Parte-se da hipótese de que, em condições preestabelecidas de atividade e exposição, a técnica proposta resulta numa dosimetria equivalente àquela do Ir-192 adotada na prática clinica, e que as doses preconizadas no entorno do balão são suficientes para induzir células malignas à apoptose.

Materiais e métodos

É apresentada a dosimetria de implantes temporários de mama pelo método de braquiterapia de balão preenchido com Na99mTcO4-, simulada em condições de irradiação possíveis de ser implementado na prática clinica, gerando distribuições espaciais de taxa de dose absorvida normalizadas pela atividade da fonte e dose acumulada em pontos de referencia padronizados. A investigação busca definir condições de atividade e tempos de exposição para atingir doses preconizadas em pontos de referencia.

Para o protocolo com balão de Na99mTcO4-, foi realizada a simulação do implante temporário com o balão contendo a solução de Na99mTcO4-. A fonte foi definida como uma esfera de 1,6 cm de diâmetro, com centro coincidente com o centro do balão localizado a 3,0 cm da pele.  As emissões de fótons do Na99mTcO4- foram consideradas uniformemente distribuídas por todo o volume da esfera representativa do balão. 

Um simulador virtual de mama foi produzido. Foram selecionadas 23 imagens sequenciais de ressonância magnética (fase de estudo morfológico), que foram digitalizadas e concatenadas para formação de um modelo de pixel de tons de cinza traduzido em um modelo de voxels de tons de cinza. Utilizando o programa computacional SISCODES, foi criado o modelo de voxel da mama discretizado em 2 x 2 x 2 mm3. O SISCODES realizou a identificação de estruturas anatômicas em cada um dos 23 planos selecionados, criando uma estrutura tridimensional de voxels. Para cada plano de corte de imagem de tons de cinza da mama selecionado, foi criada uma matriz bidimensional de voxel que quando concatenada forma o modelo tridimensional de voxel. A cada elemento cúbico da matriz sobreposta foi associado um voxel, volumetricamente equivalente a um tecido identificado por uma cor específica. A densidade e composição química dos tecidos seguiu a ICRU-44 [9]

O programa SISCODES foi usado para gerar um arquivo com todas as informações do modelo computacional em voxel, em um formato compreendido pelo MCNP5. Foi avaliado pelo código a deposição de energia nos voxels do modelo, em MeV.g-1 por transição (t). Foi feita a transformação de unidades de deposição de energia (MeV.g-1.t-1) em taxa de dose absorvida por atividade presente no balão (Na99mTcO4-), com emprego de um fator de conversão (multiplicando por 2133,86), para que a dose absorvida possa ser avaliada em termos do tempo acumulado de exposição. Após a simulação no MCNP (versão 5.2) de cada protocolo, os resultados foram importados pelo código SISCODES. Foram então geradas as distribuições espaciais de dose de cada procedimento. As incertezas computacionais são geradas para cada voxel do modelo pelo código MCNP5, e são dependentes do número de partículas executadas. As incertezas foram mantidas para cada voxel inferior a 5% para o tecido mamário. Estas incertezas são reduzidas quanto mais os voxels estão próximos da fonte emissora. Distribuições espaciais de taxas de dose absorvidas foram geradas. As análises dosimétricas dos protocolos de reforço de dose são apresentadas especificando tempo de exposição acumulado e atividade requerida.

Para o estudo da resposta radiobiológica, frascos T-25 contendo um tapete de células de adenocarcinoma mamário da linhagem MDA MB-231 radioressistentes foram expostas à radiação do balão de Na99mTcO4- com uma atividade de 32.310 MBq (873 mCi) em um volume de 3 mL. Esta exposição foi mantida por 24h ou 4 meias-vidas, sendo que o balão de silicone contendo o Na99mTcO4- foi colocado diretamente na superfície das células. A resposta radiobiológica foi documentada a partir da análise morfológica das células através de fotografias do cultivo celular em processo de irradiação no tempo de 0, 2, 12 e 24h.

Resutados

A Figura 1 ilustra a distribuição espacial de dose normalizada em função da atividade total presente em balão intersticial preenchido com solução de Na99mTcO4-. São apresentadas algumas seções sagitais superpondo valores de dose normalizados, em intervalos de 10%. A dose foi induzida por fonte distribuída, homogênea da solução aquosa de pertecnetato de sódio, por um balão com diâmetro de 16 mm, preenchido com solução radioativa. Os valores foram convertidos de MeV.g-1.t-1(por transição)  para a unidade de cGy.h-1mCi-1.  De acordo com a distribuição de doses da Fig.1 pode-se predizer a dose afastada da superfície do balão em função da máxima taxa de dose normalizada pela atividade injetada no balão. Neste caso, o máximo valor de taxa de dose foi de 0,428 cGy.h-1mCi-1.

A figura 2(a) mostra a morfologia das células MDA MB231 previamente à irradiação, mostrando um campo onde há células viáveis, 100% de confluência e células prontas a serem irradiadas. A figura 2(b) mostra a resposta radiobiológica no tempo de 24h da irradiação. Considerando o entorno do balão identificado nas imagens posicionado no nível de 60% do valor da taxa de dose máxima de 0,428 cGy.h-1mCi-1, preenchido com a atividade de 32,310 MBq (873 mCi), e 24h de exposição, a dose absorvida atingiu 18 Gy, suficiente para induzir apoptose e necrose celular nas células do entorno do balão no frasco de cultura, como foi demonstrado em vitro.

Discussão e Conclusão

A taxa de dose máxima foi multiplicada pelo fator percentual de dose referente a um ponto (PR), 8-10 mm de distancia da superfície do balão; posteriormente, pela atividade total da fonte e pelo fator de acumulação de tempo de exposição, chegou-se a dose acumulada no ponto de referencia. Definindo-se o numero de frações, obtém-se então a dose acumulada do protocolo no ponto de referencia. No caso de implante temporário com balão preenchido com solução radioativa, a solução de Na99mTcO4- foi considerada com 37.000 MBq (1 Ci).  A 8-10 mm de distância da superfície do balão atinge-se 25% da taxa de dose máxima. O tempo de exposição foi assumido 24h, o que produziu os valores do fator de acumulação de 0,812. Nestas condições, as doses acumuladas no ponto de referencia foram de 10,14 Gy para os protocolos de braquiterapia por balão de pertecnetato. Este valor representa “boost” de 10 Gy efetivo para mama, complementar à teleterapia. O volume parcial do tumor ressecado é preenchido pelo balão. 

Observou-se que a redução da viabilidade celular com a exposição, caracterizada pela proximidade 8-10 mm do balão de pertecnetato nas condições de 24h de exposição, confirma os efeitos tóxicos da radiação nas proximidades do balão, tendo como possível impacto clínico a redução da probabilidade de recidiva neste tipo de terapia. 

Em geral, a técnica proposta é um método simples, com dosimetria de menor complexidade, e  baixo custo de fonte radioativa. Implantes temporários com balão preenchido de Na99mTcO4- podem se tornar atrativos na radioterapia adjuvante do câncer de mama. Esta técnica fornece uma adequada dose de reforço, distribuição espacial de dose contida no entorno do leito do tumor, e se justifica pela disponibilidade e viabilidade econômica. 

Referências bibliográficas

Campos, TPR; Andrade, JPL; Costa, IT; Teixeira, CH. A radioactive seed implant on a rabbit's liver following a voxel model representation for dosimetric proposals. In: 2005 International Atlantic Conference - INAC 2005. Santos-SP, 2005.

Dickler, A; Kirk, MC; Chu, J; Nguyen, C. The MammoSite breast brachytherapy applicator: a review of technique and outcomes. Brachytherapy. 2005; 4(2):130-6.

Douglas, A. Accelerated Partial Breast Irradiation: A change in treatment paradigm for early stage breast cancer. Journal of Surgical Oncology. 2003; 84(4): 185-191.

ICRU 44. Tissue substitutes in radiation dosimetry and measurement. International Commission on Radiation Units and Measurements Report 44. Bethesda, MD: ICRU. 1989.

Nogueira, LB; Campos, TPR. Radiological response of ceramics and polymeric devices for breast brachytherapy. Int J Appl Radiat Isot. 2012; 70:663-669.

Nogueira, LB; SILVA, HLL; Campos, TPR. Experimental dosimetry in conformal breast teletherapy compared with the planning system. Applied Radiation and Isotopes. 2015:  97:93-100.

Valente, ES; Campos, TPR. Gamma spectrometry and chemical characterization of ceramic seeds with samarium-153 and holmium-166 for brachytherapy proposal. Appl. Radiation Isotopes. 2010; 68:.2157 - 2162.

Valente, ES; Cuperschmid, EM; Campos, TPR. Evaluation of HeLa cell lineage response to beta radiation from holmium-166 embedded in ceramic seeds. Brazilian Archives of Biology and Technology. 2011; 54:957-964.